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Nueva técnica captura cómo los genes se pliegan y funcionan a una resolución sin precedentes

La técnica para visualizar el genoma es “como pasar del Hubble al James Webb”




Desarrollada por investigadores uruguayos y españoles, una nueva técnica de imagen —que ha sido denominada MiOS— captura la estructura del genoma humano a una resolución sin precedentes, revelando incluso cómo los genes individuales se pliegan (se enrollan) en la cadena del ADN.


MiOS —Modeling immuno-OligoSTORM— es resultado del trabajo de un equipo interdisciplinario de científicos del Centro de Regulación Genómica (CRG), del Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona), de la Universidad de la República (CENUR Litoral Norte) y el Institut Pasteur de Montevideo, y funciona combinando microscopía de alta resolución con modelización computacional avanzada para estudiar la forma y función de los genes.


En el campo de las tecnologías de imágenes —que se inició con los primeros microscopios ópticos hace más de 400 años—, es el método más minucioso creado hasta la fecha. “Es como actualizar del Telescopio Espacial Hubble al James Webb, pero en lugar de ver estrellas distantes exploraremos los confines más lejanos dentro de un núcleo humano”, afirma la Dra. Vicky Neguembor, co-primera y co-principal autora del estudio e investigadora del CRG.


Los hallazgos se publican hoy en la revista Nature Structural & Molecular Biology. Los principales autores del estudio son la profesora de investigación ICREA Dra. Pia Cosma en el CRG y el Dr. Modesto Orozco en el IRB Barcelona, así como el Profesor Dr. Pablo D. Dans, anteriormente investigador en el IRB Barcelona y ahora en la Universidad de la República (CENUR Litoral Norte, Uruguay) y del Institut Pasteur de Montevideo.


Rolla, rolla, desenrolla


A nivel popular se dice que si el ADN humano —esa larga hebra en doble hélice— se pudiera medir estirada alcanzaría unos 2 metros. ¿Cómo hace entonces para ubicarse dentro del núcleo de las células, que es como una pequeña esfera de solo 0.000006 metros de diámetro?


Precisamente, dada su longitud, el ADN se enrolla (alrededor de unas proteínas) y adquiere una forma tridimensional, como una madeja de lana, para ubicarse en el núcleo. Así, primero forma un “ovillo” llamado nucleosoma, que luego se pliega aún más —en zig zag y en bucles— hasta llegar a su forma final y más condensada: el cromosoma. De ese modo, el ADN plegado da lugar a los 23 pares de cromosomas que se encuentran en el núcleo de las células.


Todo esto no es solo importante para entender cómo entra una estructura de dos metros de una esfera minúscula. La relevancia radica en que ese plegamiento del ADN determina la función de los genes y, si funcionan mal, el posible origen de diferentes enfermedades genéticas.


De allí el valor de la nueva técnica, que permite crear modelos tridimensionales de genes y navegarlos virtualmente, visualizando no solo sus estructuras, sino también proporcionando detalles sobre cómo se pliegan, se mueven o cuán flexibles son.


Mirada MiOS


Debido a que casi todas las enfermedades humanas tienen alguna base en los genes, comprender cómo funcionan podría conducir a una comprensión más profunda de cómo afectan al cuerpo humano, tanto en la salud como en la enfermedad.


A la larga, se podrá usar esta información para predecir lo que sucede con los genes cuando las cosas van mal, por ejemplo, catalogando las variaciones en la forma de los genes que causan enfermedades. La tecnología también podría usarse para probar fármacos que cambian la forma de un gen aberrante, ayudando a descubrir nuevos tratamientos para diferentes tipos de enfermedades.


MiOS es la próxima evolución de las técnicas de imagen utilizadas para estudiar los organismos vivos, que comenzó hace más de cuatrocientos años con la creación de los microscopios, que en su tiempo llevaron al avance de la medicina y la salud humana. En el siglo XIX, aquellos microscopios ópticos podían observar un poco menos de una millonésima parte de un metro (unidad llamada micrómetro). En el siglo XXI ese límite físico se superó mil veces con la creación de la microscopía de superresolución, un avance galardonado con el Premio Nobel de Química en 2014, que en bucea en estructuras mil millones de veces más pequeñas que un metro (unidad llamada nanómetro).


Ese progreso de la microscopía ya logró revelar cómo funciona la vida a una escala molecular y permitió observar proteínas y aspectos del ADN. Ahora la ciencia busca llevar la tecnología un paso más allá, agregando más capas de información.


Próximos pasos


Si bien una gran cantidad de descubrimientos científicos sobre el genoma ya están cambiando la forma en que se diagnostican, tratan o previenen las enfermedades, el impacto de MiOS será más a largo plazo. Al arrojar luz sobre el funcionamiento y la regulación de los genes a nanoescala, la técnica permitirá nuevos descubrimientos en el laboratorio científico, algunos de los cuales finalmente podrían traducirse en la práctica clínica.

El equipo de investigación ya está utilizando MiOS para explorar genes importantes para el desarrollo humano. Además, el equipo seguirá desarrollando MiOS, agregando funcionalidades adicionales que puedan, por ejemplo, detectar cómo los factores de transcripción (proteínas involucradas en el proceso de conversión o transcripción de ADN en ARN) se unen al ADN.


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Imágen


Comparación utilizando un microscopio convencional (izquierda) para visualizar la estructura del gen NANOG, que aparece como un punto verde brillante, frente al uso de MiOS (derecha) que puede obtener imágenes de genes individuales. Crédito: Vicky Neguembor/CRG y Pablo Dans/IRB Barcelona


Referencia


Neguembor et al. (2022) Nature Structural and Molecular Biology https://doi.org/10.1038/s41594-022-00839-y

Reconocimientos de financiación

La investigación ha sido posible gracias al apoyo del Barcelona Institute of Science and Technology (BIST) Ignite Grants [Fase inicial 2017 y Segunda Fase 2018, a MVN y PDD]. También recibió financiación del Programa de Investigación e Innovación Horizonte 2020 de la Unión Europea, el Fondo Europeo de Desarrollo Regional, el Ministerio de Ciencia e Innovación de España, la Agencia de Becas Universitarias y de Investigación de la Generalitat de Catalunya, el Instituto de Salud Carlos Tercero y el Programa uruguayo de Desarrollo de Ciencias Básicas.

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